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2025年07月04日 18:27上海
CERS3：结直肠癌治疗新靶点
神经酰胺代谢紊乱被认为与结直肠癌进展相关，但具体机制尚不清楚。一项发表于Cell Metabolism的研究揭示，结直肠癌患者和小鼠模型中的特定神经酰胺C26水平显著升高，它会与表皮生长因子受体（EGFR）的胞外域结合，激活该信号通路从而促进癌细胞增殖。
图片来源：123RF
研究指出，C26水平的升高主要源于其合成酶CERS3的活性增强。虽然CERS3的高表达通常加速肿瘤发展，但患者间存在明显差异，这提示可能有内源性物质调控CERS3的活性。进一步的分析发现，肠道中一种降解纤维素的拟杆菌通过产生维生素B2抑制CERS3活性，从而延缓结直肠癌进展。此外，FDA已批准的慢性阻塞性肺病药物阿地溴铵，也显示出对CERS3的抑制作用。由此，该研究提出通过靶向抑制CERS3来阻断肿瘤发展的潜在策略。
论文标题：
Microbial riboflavin inhibits ceramide synthase 3 to lower ceramide (d18:1/26:0) and delay colorectal cancer progression
DOI: 10.1016/j.cmet.2025.06.002
TET2突变降低阿尔茨海默病风险
克隆性造血（CH）通常与多种衰老相关疾病有关，但一项发表于Cell Stem Cell的最新研究发现，携带TET2基因突变的CH能显著降低晚发型阿尔茨海默病（LOAD）的风险。数据显示，TET2突变的CH携带者患晚发型AD的风险降低47%，而其他CH驱动基因则无此效果。在小鼠实验中，移植Tet2突变骨髓可显著延缓认知衰退并减少β-淀粉样斑块形成。进一步研究发现，Tet2突变受体小鼠大脑中骨髓来源的小胶质样细胞增多，且人源iPSC诱导的TET2突变小胶质细胞表现出更强的吞噬活性和促炎特性。这些发现揭示，CH对外周髓系细胞浸润介导的AD发病机制，起到了TET2特异性的保护作用。
论文标题：
TET2-mutant myeloid cells mitigate Alzheimers disease progression via CNS infiltration and enhanced phagocytosis in mice
DOI: 10.1016/j.stem.2025.06.006
新型CAR-T突破实体瘤治疗瓶颈
CAR-T细胞疗法在血液肿瘤中取得显著成功，但在实体瘤治疗中却面临免疫抑制和肿瘤异质性障碍。为克服这些障碍，科学家曾开发出能分泌促炎细胞因子的"装甲"CAR-T细胞，但由于这些细胞因子在全身表达导致毒性，临床应用受到限制。
最新发表在Nature杂志的研究带来了突破性解决方案。研究团队筛选出具有肿瘤限制性表达特性的NR4A2和RGS16启动子，将其与IL-12和IL-2等细胞因子连接，实现了细胞因子在肿瘤微环境中的特异性表达。在小鼠模型中，这种新型CAR-T细胞显著提高了抗肿瘤效果，延长了生存期。这一创新方法为实体瘤的CAR-T治疗开辟了新途径，有望解决长期困扰该领域的毒副作用问题。
论文标题：
Rewiring endogenous genes in CAR T cells for tumour-restricted payload delivery
DOI: 10.1038/s41586-025-09212-7
慢性炎症的作用机制破解
炎症反应是人体对抗感染的重要防御机制，但慢性炎症却与关节炎、脂肪肝、自身免疫疾病等多种慢性病密切相关。长期以来，科学家们一直困惑于慢性炎症与急性炎症的本质区别，这严重阻碍了针对性疗法的开发。近日Nature
杂志发表的一项突破性研究，揭示了区分两者的关键分子机制。
研究发现，在慢性炎症过程中，染色质重塑蛋白WSTF会与自噬蛋白ATG8结合，随后被运出细胞核并被降解。WSTF的缺失导致炎症相关基因的染色质结构变得松散，放大了炎症反应。研究人员设计的阻断肽能够特异性抑制WSTF与ATG8的相互作用，在小鼠模型和患者样本中成功减轻了脂肪肝、骨关节炎等疾病的慢性炎症，同时不影响急性免疫防御功能。这项发现为治疗常见的慢性炎症疾病提供了潜在新策略。论文标题：
WSTF nuclear autophagy regulates chronic but not acute inflammation
DOI: 10.1038/s41586-025-09234-1
PPP2R1A突变增强免疫治疗效果
免疫检查点阻断（ICB）疗法虽在多种癌症中有效，但耐药性仍是临床面临的重大挑战。近日Nature杂志发表的研究为卵巢透明细胞癌——一种缺乏有效治疗手段的难治性癌症带来了新希望。
科学家发现携带PPP2R1A基因突变的患者接受ICB治疗后，总生存期和无进展生存期显著延长，这一发现在其他癌种的ICB治疗队列中也得到验证。研究团队通过肿瘤活检分析揭示，PPP2R1A突变肿瘤经过ICB治疗后，IFNγ 信号传导增强，并且肿瘤周围记忆T细胞的免疫浸润和扩增增强。这些发现为克服免疫治疗耐药性提供了新思路。
论文标题：
PPP2R1A mutations portend improved survival after cancer immunotherapy
DOI: 10.1038/s41586-025-09203-8
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