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2025年07月07日 18:34上海
CDS2基因或成癌症治疗新靶点
基于合成致死相互作用（SLIs）的策略已被用于癌症治疗。近日，在Nature genetics发布的一项研究中，科学家们通过分析癌症与正常组织的RNA表达差异，发现了一对具有合成致死效应的基因——CDS1和CDS2。研究结果表明，在间质样癌症中，CDS2对细胞存活至关重要，而间质样癌症的CDS1表达水平则较低或缺失。从机理上讲，CDS1与CDS2的合成致死作用伴随着脂质平衡的破坏，包括胆固醇酯和甘油三酯的积累以及细胞凋亡。在CDS1阴性癌细胞中进行的全基因组CRISPR-Cas9基因敲除筛选没有发现CDS2消减导致死亡的共同逃逸机制，表明这一合成致死效应非常稳定。通过进一步研究，科学家们发现，这种致死效应与CDS2的剂量及其催化活性密切相关。
值得一提的是，发表在同一期Nature genetics的另一项研究中，科学家们在葡萄膜黑色素瘤细胞中同样发现了CDS1和CDS2的合成致死效应。这些发现为开发靶向CDS1/CDS2通路的新型抗癌药物提供了重要理论基础。
论文标题：
Cytidine diphosphate diacylglycerol synthase 2 is a synthetic lethal target in mesenchymal-like cancers
DOI: 10.1038/s41588-025-02221-2.
揭秘MLKL蛋白双重促炎机制
坏死性凋亡是一种由MLKL蛋白执行的促炎性细胞死亡方式。以往已知，在炎症信号刺激下，MLKL被RIPK3磷酸化后从细胞质转移到细胞膜，导致膜破裂并释放损伤相关分子模式（DAMPs）。一项发表在Molecular Cell的研究发现，磷酸化的MLKL还会转移到线粒体，通过微管依赖性机制诱导线粒体DNA（mtDNA）释放。这些泄漏的mtDNA会激活cGAS-STING通路，进而上调干扰素-β的表达。研究人员在坏死性凋亡介导的炎症性肠病（IBD）小鼠模型中发现，干扰cGAS-STING通路可以减轻炎症并促进肠道恢复。因此，MLKL不仅通过释放DAMPs以非细胞自主方式引发炎症，还能通过泄漏mtDNA到细胞质中来激活cGAS-STING通路，从而以细胞自主方式来加剧炎症反应。这一发现为理解炎症性疾病的发病机制提供了新视角。
论文标题：
MLKL activates the cGAS-STING pathway by releasing mitochondrial DNA upon necroptosis induction
DOI: 10.1016/j.molcel.2025.06.005.
破解肺癌免疫治疗不完全应答之谜
免疫治疗在癌症治疗中展现出巨大潜力，但肿瘤往往不能完全响应，其中一个重要原因是肿瘤由多个遗传特性不同的亚克隆组成。但由于无法从人类癌症中分离和繁殖单个亚克隆，亚克隆水平上的免疫逃逸机制一直尚未完全阐明。近日，科学家利用TRACERx肺癌进化研究的多区域样本，开发出患者来源类器官-T细胞共培养平台，在单克隆分辨率下解析了亚克隆免疫逃逸现象。该研究成果于近日发表在Cancer Cell期刊上。
研究人员从3名患者的11个不同肿瘤区域建立了类器官系，成功分离出81个独立的克隆亚系。通过与肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）或自然杀伤（NK）细胞共培养，在所有3例患者中都观察到了肿瘤固有的亚克隆免疫逃逸现象。值得注意的是，具有免疫逃逸能力的亚克隆代表独特的遗传谱系，拥有特殊的进化历史。这一发现表明，免疫逃逸和非逃逸的亚克隆可以共存于同一肿瘤中，提示亚克隆水平的肿瘤进化直接影响免疫逃逸能力。该研究为理解肿瘤免疫治疗不完全应答提供了新视角，建立的单克隆分辨率研究平台也为未来精准免疫治疗研究开辟了新途径。
论文标题：
Subclonal immune evasion in non-small cell lung cancer
DOI: 10.1016/j.ccell.2025.06.012.
改善免疫疗法耐药性的新策略
免疫检查点阻断（ICB）疗法已经在多种癌症中展现出积极疗效，但当下ICB疗法仍面临着耐药性这一重大挑战。近日，Nature杂志发表的研究通过研究卵巢透明细胞癌，找到了克服ICB耐药性的新方向，为难治性癌症带来了新的治疗希望。研究发现携带PPP2R1A基因突变的患者接受ICB治疗后，总生存期和无进展生存期显著延长，这一发现在其他癌症类型的ICB治疗中也得到验证。
肿瘤样本分析显示，具有PPP2R1A突变的肿瘤，它们在ICB治疗后表现出干扰素γ（INFγ）信号增强，并且能检测到三级淋巴结构。此外，肿瘤周围有着更明显的免疫细胞浸润及抗肿瘤T细胞的扩增。在临床前模型中，通过药物抑制或靶向编辑PPP2R1A基因，这些方法都能显著提升包括CAR-T疗法和ICB在内的多种免疫治疗效果。新研究的发现为克服免疫治疗耐药性提供了新思路，为精准筛选免疫治疗优势人群和开发联合治疗策略奠定了重要基础。
论文标题：
PPP2R1A mutations portend improved survival after cancer immunotherapy
DOI：10.1038/s41586-025-09203-8
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