铁死亡 （Ferroptosis） 是 2012 年由哥伦比亚大学 Brent Stockwell 实验室发现的一种铁依赖性的新型细胞程序性死亡方式，由过度堆积的 过氧化脂质 （peroxidized lipids） 诱导发生，其形态特征，作用方式以及分子机制与其他程序性死亡方式截然不同。同时，细胞中存在多个对抗铁死亡的防御途径，例如 谷胱甘肽过氧化物酶4 （GPX4） 通过 谷胱甘肽 （GSH） 特异性催化过氧化脂质来抑制铁死亡的发生； FSP1 通过产生 辅酶 Q10 （CoQ10） 的抗氧化形式促进癌细胞对铁死亡的抵抗。
近年来的研究表明， 铁死亡在肿瘤等多种疾病发生发展中扮演着重要角色。此外， 免疫治疗或放射治疗可诱导肿瘤细胞铁死亡，且铁死亡在肿瘤免疫治疗及放疗的疗效发挥中起着重要的促进作用。因此，进一步揭示肿瘤抵抗铁死亡的机制，有助于拓展当前的癌症治疗方向。
2025 年 6 月 11 日，德克萨斯大学西南医学中心 Javier Garcia-Bermudez 团队 （ Dylan Calhoon 、 桑凌杰 为共同第一作者 ） 在国际顶尖学术期刊 Nature 发表了题为 ： Glycosaminoglycan-driven lipoprotein uptake protects tumours from ferroptosis 的研究论文。 该研究发现并证实， 糖胺聚糖驱动的脂蛋白摄取是癌细胞抵抗铁死亡的关键机制， 干扰糖胺聚糖的生物合成或急性降解细胞表面的糖胺聚糖，会降低对脂蛋白的摄取，使癌细胞对铁死亡更敏感，并抑制小鼠体内的肿瘤生长，表明了糖胺聚糖生物合成是一个癌症治疗的潜在新靶点。
桑凌杰 ，2017年本科毕业于浙江大学，2022 年博士毕业于浙江大学，现为德克萨斯大学西南医学中心博士后。
脂质 因其结构功能和信号转导作用而成为癌细胞的重要组成部分。 为了满足代谢需求，癌细胞会摄取细胞外脂质，然而，这些脂质如何促进癌症生长和进展，目前仍知之甚少。
在这项最新研究中，研究团队通过功能基因筛选，发现脂蛋白的摄取 （循环系统中脂质运输的主要机制） 是癌细胞铁死亡敏感性的关键决定因素。补充脂蛋白可有效抑制多种癌症类型的铁死亡，主要是通过递送 α-生育酚 （α-toc） 来实现的 ， α-生育酚 是人类脂蛋白中最丰富的维生素E形式。
从机制上来说，癌细胞通过一种依赖于与细胞表面蛋白聚糖相连的硫酸化 糖胺聚糖 （GAG） 的途径摄取脂蛋白。干扰糖胺聚糖的生物合成或急性降解细胞表面的糖胺聚糖，会降低对脂蛋白的摄取，使癌细胞对铁死亡更敏感，并抑制小鼠体内的肿瘤生长。
癌细胞需要 GAG 生物合成来摄取脂蛋白，从而抵抗铁死亡、促进肿瘤生长
值得注意的是，研究团队进一步证实，人类 肾透明细胞癌 （ccRCC，肾癌的最常见亚型，是一种富含脂质的恶性肿瘤） 与正常肾组织相比，硫酸软骨素 （属于 糖胺聚糖 ） 水平升高，且脂蛋白来源的 α-生育酚含量增加。
这些发现共同证实了脂蛋白摄取是癌症中一种关键的抗铁死亡机制，并表明糖胺聚糖生物合成是一个癌症治疗的潜在新靶点。
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