8 月 11 日，美国临床试验登记网站上增加了一条被整个医疗行业所关注的信息。
CRISPR Therapeutics 正式开始 CTX340 I/II 期人体临床试验。
世界上第一个高血压基因编辑治疗方案已经进入到人体临床试验当中。
这就意味着困扰全世界 13 亿人的慢性疾病高血压，正处在从"终生服药控制"到"基因层面干预"的人体试验阶段。
当然要先说明的是：进入临床并不意味着攻克了高血压，从普通患者的使用角度来看，还有很长的一段路要走。
CTX340 是如何起作用的
想要理解这种治疗方式的话，首先要弄清楚人体内的肾素-血管紧张素升压系统。
血管紧张素原（ AGT ）蛋白是由肝脏产生的，在整个升压通路中它是最先出现的物质。比如说它就是做菜的主要材料，菜做的好不好取决于主材的多少，因此升压反应强不强，就看 AGT 产生的多少了。
市面上常用的 ARB 、 ACEI 类降压药属于事后的干预。
菜做好了，你再去把菜味道调淡， ARB 类、 ACEI 类药物的作用就是阻断的就是升压信号的传递，从而抑制血压上升的过程。要保持血压稳定的话，就必须每天都要按时吃药。
CTX340 的逻辑完全不同。
它使用 CRISPR-Cas9 基因编辑技术，用 LNP 脂质纳米颗粒做载体把编辑工具送到肝细胞里，在 AGT 基因的 DNA 序列上做敲除突变来减少 AGT 蛋白的产生。
再用做饭打比方——传统药物是在菜里放盐的时候拦住你， CTX340 是直接少放甚至不放那包盐。
主要的不同之处在于：普通的药物作用是可以逆转的，停止用药之后药效就会消失；但是基因编辑所造成的肝细胞 DNA 改变是不可逆的，没有办法自主恢复到原来的状态。
动物实验的数据为什么会让人眼前一亮呢？
CTX340 临床前动物实验的结果非常出色。
自发性高血压大鼠模型中，单次给药后：
一次给药可以达到八个月以上的血压控制，这是传统的口服降压药物所不能达到的效果。对于需要几十年来服用药物才能控制住血压的人群而言，这样的数据已经足够让人心生向往了。
但是动物模型得到的好结果并不能直接等同于人体的治疗效果。
补充科普：目前已经有针对 AGT 通路的 siRNA 降压候选药物了，也可以做到几个月才给一次药。但是两者之间存在着本质的区别：
siRNA 仅仅暂时地抑制了基因转录，药物代谢之后，它的效果就消失了；而 CTX340 则是直接对 DNA 进行修改，因此它的效果是持久的。
长效的好处很明显，但是"不可逆"就是该疗法最大的风险来源。普通的降压药效果不好时可以随时停止使用并更换其他的药物，而基因编辑一旦实施之后就无法恢复了。
临床试验要证明的是什么？
根据美国临床试验登记网站上公开的信息， CTX340 的 I/II 期多中心临床试验在美国和澳大利亚进行，拟招募 69 名高血压成年受试者，试验主要针对难治性高血压患者，不包括普通的轻度高血压患者。
试验分两步进行：
I 期：开放标签单剂量递增
主要目的是确定安全用药范围，观察不同剂量对人体耐受程度，并记录剂量限制性的毒性反应。
II 期：加安慰剂对照
使用一期得出的推荐给药剂量来验证真实的药物效果，主要评价指标是受试者体内 AGT 基因产物减少的程度，并且要观察血压的变化情况。
医药魔方 NextPharma 数据库显示，目前全世界只有四款高血压基因治疗药物在研发当中， CTX340 是唯一一个已经进入人体临床试验的项目。
CTX340 如果成功，则可以为高血压基因治疗提供新的途径；如果在临床中遇到困难，也可以给后续同靶点候选药物的研发提供重要的参考。
该赛道仍然存在一些无法回避的现实障碍
不少人看到进入临床的消息后，第一反应就是高血压马上就要被攻克了。但是从动物实验的成功到真正应用于造福病人，还有很多实际问题需要解决。
第一，动物实验的结果不能直接应用于人体。
大鼠模型中八个月稳定的降压，并不能说明人体也会有同样的效果和持久性。人体肝脏细胞的更新以及是否会产生代偿机制来抵消降压的效果都需要通过临床试验来回答。
第二，体内的基因编辑安全问题要放在第一位。
CRISPR 体内编辑有两个主要的风险，一个是基因脱靶编辑，另一个是肝脏和器官受到损害。
高血压属于受众很广的慢性疾病，其安全标准远远大于罕见病药物。如果发生安全问题的话，影响的将是成千上万的普通人。
另外 AGT 也是人体重要的应急代偿途径。在失血、重度脱水的情况下，该通路会保证器官的血液供应。把 AGT 基因永远敲掉，在极端生理状态下的风险又会怎么样呢？需要进行长时间的跟踪观察。
第三，适用人群和治疗费用都是不确定的。
即使所有的临床试验都成功了，在开始的时候也很难完全取代口服降压药。主要用在药物难以控制的难治性高血压高危人群。
回顾已经上市的体内基因编辑药物，其价格都处于很高的水平。 CTX340 未来治疗费用是否能够被一般患者承受，还是一个未知数。
第四，高血压发病的机制非常复杂。
高血压发病的原因有很多，包括遗传因素、不良的生活习惯、肾脏疾病以及内分泌失调等等。只抑制 AGT 这一条途径是不够的，不能解决所有的高血压问题，不能实现"一招鲜吃遍天"的效果。
如果 I/II 期顺利成功，接下来还要走哪些流程？
即便本次 I/II 期临床试验拿到积极结果，也不代表可以直接上市。下一步需要开展 III 期确证性临床试验：扩大样本规模，入组数百到上千名受试者，做多中心随机对照，长期观察疗效稳定性、远期安全风险，尤其是基因编辑的长期副作用、降压效果能够维持多久。
III 期完成后，整理全套试验数据向药监部门提交生物制品上市申请（ BLA ），经过审评核查之后，才有机会获批上市。
作为体内 CRISPR 基因编辑新药，就算一切研发全程顺利，从当前 I/II 期推进到正式上市，普遍还需要 4-6 年时间；如果中间出现数据波动，周期还会进一步拉长。
写在最后
长期以来，高血压的治疗主要依靠长期服用降压药来实现。 CTX340 进入人体进行临床试验，就是基因编辑技术对高血压这样大量人群患病的常见病发起挑战。
它不是已经存在的神药，所有的评价都要等到 I/II 期临床试验的结果出来之后。
过去的 CRISPR 基因编辑主要集中在一些罕见的遗传疾病上。现在的研究重点已经转移到心血管慢性疾病上，这也是科研方向上的一个很大的进步。
慢病的基因治疗有很多想象空间，但是也充满了不确定的因素。无论最后临床结果如何， CTX340 都将会为心血管基因治疗领域带来宝贵的经验。
其实能够从无数实验室研究中脱颖而出，顺利推进至人体临床试验，本身就已经非常难得。全球每年海量科研项目止步于细胞、动物实验，能真正走到临床阶段的成果寥寥无几。
所以，即便前路依旧漫长、风险尚存，这项全球首个高血压基因编辑临床探索，依然值得所有人期待。
信息来源：美国临床试验登记网站（ ClinicalTrials.gov ）、医药魔方 NextPharma 数据库；本文仅为科研科普，不构成医疗建议。
休息一下~~
