癌症治疗领域近年来虽取得显著进展，但免疫抑制性肿瘤微环境，尤其是免疫豁免的缺氧核心区域，仍是当前免疫疗法面临的主要挑战。
传统细菌疗法依赖于基因工程改造高致病性细菌如沙门氏菌和李斯特菌，但这些方法存在安全性隐患且无法完全消除肿瘤。
日本先进科学技术研究所Miyako团队在《Nature Biomedical Engineering》发表的研究中，发现了一种天然存在的肿瘤内细菌联合体AUN（由变形杆菌A-gyo和红假单胞菌UN-gyo按3:97精确比例组成），无需基因改造即可实现选择性瘤内血栓形成和广泛肿瘤坏死，为癌症治疗提供了全新思路。
这项研究的重要意义在于：
首先，AUN联合体在免疫健全和免疫缺陷小鼠模型中均显示出完全肿瘤消退和生存期延长；
其次，其作用机制不依赖于肿瘤内免疫细胞浸润，突破了当前免疫疗法对患者免疫状态的限制；
最后，这种天然细菌协同作用提供了一种自我调节和可控的肿瘤靶向治疗策略，避免了基因工程带来的复杂性和潜在风险。
图源：picryl
研究方法与实验设计
细菌联合体的特性分析
研究团队首先对AUN联合体进行了全面的基因组和表型分析。比较基因组学显示A-gyo完全缺乏致病性基因因子（如菌毛和黏附素），而UN-gyo的基因组特征与商业R. palustris菌株完全匹配。透射电镜观察证实A-gyo表面缺乏纤维状菌毛，仅观察到少量长鞭毛。
特别值得注意的是，AUN联合体表现出稳定的3:97比例（A-gyo:UN-gyo），即使在多次传代或人为改变初始比例后，仍会自然恢复至这一"黄金比例"。转录组分析揭示，尽管UN-gyo占主导，AUN联合体表现出与纯UN-gyo菌株完全不同的基因表达模式，特别是在细胞外铁获取相关基因表达上显著增强。
动物模型与治疗方案
研究采用了多种免疫缺陷小鼠模型（BALB/c-nu/nu裸鼠、SCID小鼠和NOD-SCID小鼠）以及人源肿瘤异种移植模型。治疗方案采用创新的双剂量给药策略：首次低剂量（1×10⁷ CFU/ml）静脉注射后48小时，给予高剂量（15×10⁹ CFU/ml）注射。这种给药方案成功避免了单次高剂量导致的致死性细胞因子释放综合征。
实验设计的关键点包括：
剂量优化：确定单次给药最大耐受剂量为7.8×10⁹ CFU/ml给药时机：首次低剂量消耗中性粒细胞，减轻二次高剂量引发的炎症反应疗效评估：通过肿瘤体积测量、生存分析和组织病理学检查综合评价安全性监测：包括体重变化、血液生化指标和重要器官病理检查主要研究结果
显著的抗肿瘤效果
在结肠癌(Colon26)荷瘤裸鼠模型中，单次AUN给药(7.8×10⁹ CFU/ml)虽初期抑制肿瘤，但第13天出现复发；而双剂量方案（1×10⁷+15×10⁹ CFU/ml）实现了100%完全缓解和显著生存期延长。类似结果在SCID和NOD-SCID小鼠模型中得到验证。
更令人振奋的是，AUN联合体在人源肿瘤异种移植模型（包括人结直肠腺癌HT29、人卵巢癌SKOV3和人胰腺癌BxPC3）中也展现出广谱抗肿瘤活性。所有测试肿瘤类型均实现完全消退，且无明显不可耐受副作用，仅对不同癌症类型的反应速度存在差异。
独特的作用机制
研究揭示了AUN联合体的多重抗癌机制：
选择性瘤内血栓形成：注射24小时内肿瘤即出现明显颜色变深，组织学检查证实为广泛血栓形成。凝血因子VII活性在24小时达到平台期，与肿瘤外观变化时间一致。血管崩溃与广泛坏死：免疫组化显示AUN处理组肿瘤出现明显细胞间碎片化，TUNEL和TNF-α染色证实大量凋亡细胞死亡和强烈炎症反应。纤维蛋白在肿瘤血管中显著表达。直接溶瘤效应：AUN在肿瘤内增殖并形成生物膜，分泌多种细胞溶解素（如毒素、溶血素、磷脂酶等）。三维肿瘤球体模型显示AUN能深度穿透并破坏肿瘤结构。细菌形态转化：与癌细胞共培养时，A-gyo从短游动细胞(≈2.5μm)转化为超长 swarmers细胞(≈20-50μm)，这种转化由癌代谢物（如富马酸、乳酸等）触发，增强了对癌细胞的穿透和破坏能力。卓越的安全性表现
与常规细菌疗法不同，AUN联合体展现出出色的生物相容性：
双剂量方案未引起不可耐受的体重减轻(>20%)重要器官(心、肝、脾、肺、肾)的组织学检查未见明显毒性注射150天后组织仍保持正常状态在动脉粥样硬化易感模型中未显示额外风险特别值得注意的是，尽管A-gyo和UN-gyo单独培养时均显示β-溶血活性，但AUN联合体在血琼脂平板上无溶血现象，表明两种细菌共存时毒性相互抑制。
讨论与临床意义
科学突破与创新点
本研究的主要突破在于发现了一种天然存在的肿瘤内细菌联合体，通过精确的3:97比例组合，实现了：
不依赖免疫的广谱抗肿瘤效果：在多种免疫缺陷模型中均实现完全缓解多机制协同作用：结合了选择性血栓形成、血管崩溃和直接溶瘤效应自我调节的安全特性：天然比例确保疗效与安全性的平衡避免基因工程复杂性：直接利用天然细菌协同，简化生产工艺潜在临床应用价值
AUN疗法为癌症治疗，特别是免疫抑制患者提供了新选择：
化疗/放疗期间的联合治疗：不依赖患者免疫状态实体瘤治疗难题的突破：针对缺氧核心区域特别有效成本效益优势：无需复杂基因改造，降低生产成本个性化治疗潜力：可根据肿瘤类型调整给药方案局限性与未来方向
尽管成果显著，研究仍存在一些局限：
转化医学挑战：从小鼠到人类的剂量换算和安全性验证长期影响评估：需在大动物模型中进一步确认联合治疗策略：与现有疗法的协同效应有待探索作用机制细节：血栓形成的精确分子机制需深入解析未来研究应关注：
临床前安全性评价：在大型动物中的毒理学研究生产工艺优化：确保细菌比例的一致性和稳定性临床方案设计：最佳给药时机和剂量调整策略生物标志物开发：预测治疗反应的分子指标结论
这项研究开创性地证明，天然肿瘤内细菌联合体AUN通过选择性瘤内血栓形成和多重抗癌机制，在不依赖免疫系统的情况下实现广泛肿瘤消退。其独特的3:97比例组合、自我调节的安全特性和避免基因工程的设计，为癌症治疗提供了全新范式。特别是对免疫抑制患者而言，AUN疗法有望填补当前治疗空白。随着进一步研究和临床转化，这种基于天然细菌协同作用的策略或将成为癌症治疗领域的突破性进展，为更多患者带来希望。
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