来源：学术经纬
编者按：肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌病例的85%。本世纪初开始，研究陆续揭示了表皮生长因子受体（EGFR）在肺癌发生、发展及治疗中扮演着关键角色，EGFR成为肺癌靶向治疗的重要靶点。另外，针对KRAS G12C、HER2、MET、RET等靶点的靶向疗法研发也在持续推进，助力延长肺癌患者生命。长期以来，药明康德也一直通过提供“一体化、端到端”的CRDMO赋能服务，赋能全球合作伙伴的肺癌疗法等新药的开发，为更多患者点燃生命之光。今天，我们将介绍EGFR靶向疗法的研发历程以及前沿靶向疗法进展。
源于诺奖成果的癌症“开关”
谈到肺癌治疗领域的关键进展，就不得不提到两位诺奖得主——Rita Levi-Montalcini教授和Stanley Cohen教授。他们在数十年前的突破性发现，为现在的肺癌治疗奠定了重要生物学基础。早在20世纪四五十年代，Rita发现当将小鼠肿瘤移植到鸡胚时，会诱导鸡胚神经系统。由于这种生长不需要肿瘤与鸡胚直接接触，Rita推测肿瘤释放了一种神经生长促进因子。在与Stanley的合作中，他们找到了一种称作神经生长因子（NGF）的有效成分。只需添加NGF这一种分子，就足以诱导神经的生长。
这一发现代表了发育生物学中的重要里程碑，也成为癌症研究的新起点。在后续研究NGF的过程中，Stanley尝试给新生小鼠注射了唾液腺提取物，结果意外观察到小鼠发育加速了。在分析了小鼠唾液腺后，Stanley找到了另一种生长因子，他将其命名为表皮生长因子（EGF）。后续研究表明，EGF能够刺激多种细胞的生长，包括成纤维细胞、肝细胞、血管细胞以及内分泌细胞。Rita和Stanley两人因发现了生长因子共同获得1986年的诺贝尔生理学或医学奖。
图片来源：123RF在此之后，针对生长因子的研究逐渐增多。作为EGF发挥作用的先决条件，EGF受体（EGFR）也成为了首要的研究目标。靶细胞表面的EGFR捕捉到信号分子后，会引起EGFR上特定结构域的酪氨酸磷酸化并激活细胞内部的下游信号通路。EGFR就像细胞表面的一个开关，在激活后可引发多种细胞反应，包括增殖、分化、迁移和存活。
然而在一些癌症患者体内，这个“开关”出现了问题，他们的EGFR发生了突变。即使没有EGF信号，整个信号通路也会一直激活，导致细胞持续分裂并最终形成肿瘤。这种异常信号传导是几种癌症类型的标志，包括非小细胞肺癌（NSCLC）、 结直肠癌和乳腺癌。这些发现也为后续的癌症疗法研发奠定了关键基础。
命运的转变
2004年，一系列突破性研究极大地改变了人们对NSCLC治疗的认知。《新英格兰医学杂志》的一篇论文探索了EGFR抑制剂吉非替尼（gefitinib）在NSCLC中的特殊治疗作用。研究分析了能对该疗法产生响应的NSCLC患者群体，结果显示在9例敏感患者中，有8人存在EGFR酪氨酸激酶域突变。对多种癌症类型的组织分析表明，这些突变主要出现在外显子19或21上，并且是肺癌所特有的。基于这些结果，研究者开创性地指出，EGFR的特定突变是吉非替尼疗效的关键预测标志，对NSCLC患者进行EGFR突变筛查，可精准识别可能受益于吉非替尼的群体。
同年，《科学》杂志一项研究揭示了EGFR突变在不同地区的出现频率差异，解释了亚洲患者更容易从吉非替尼中受益的原因。另外，《美国科学院院刊》的一篇论文专门根据抽烟习惯对患者进行了分类，确认了在非吸烟者中EGFR突变极具标志性。这些研究结果，让EGFR突变型NSCLC成为了精准肿瘤学研究的一大焦点，EGFR靶向治疗也成为临床上的一类重要指导，肺癌治疗进入“分子分型”新时代。
图片来源：123RF对于在2006年被诊断为肺癌4期，脑部和淋巴结均出现了癌转移的Diana Lindsay来说，上述研究成为了改变命运的转折点。由于EGFR突变在Diana这样的非吸烟肺癌患者中尤为普遍，因此EGFR抑制剂成为了干预肺癌进展的一种新手段。这些抑制剂阻断了与细胞生长和分裂相关的EGFR蛋白的活性。对一些患者来说，它把肺癌变成了一种可以通过药物控制多年的疾病。
在很长一段时间里，Diana都在连续使用吉非替尼。随着后续药物版本更新，Diana也将药物替换成了第三代EGFR抑制剂。相较于之前的版本，新一代抑制剂能针对新发现的EGFR突变，例如T790M突变，降低耐药性的发生风险。
最初确诊的时候，医生告诉Diana，她的生存期或许不会超过一年。但在后续近20年的回访和追踪中，Diana仍然存活并保持了较好的生活质量，仅会因药物副作用偶尔出现腹泻。
更多靶向策略拯救肺癌患者
目前，美国FDA已经批准了7款靶向EGFR的NSCLC疗法，可用于针对多样的EGFR突变并降低治疗耐药性风险。
与此同时，一些针对全新靶点的疗法也正在接力挽救更多肺癌患者。在过去，KRAS一直被认为是“不可成药”的靶点，但2021年，FDA批准了首个KRAS靶向疗法Sotorasib用于治疗NSCLC患者。Sotorasib能靶向KRAS G12C 突变，该突变在 35% 至 40% 的NSCLC患者中存在。
如今，研究人员的目光已从G12C扩展到其他KRAS突变。KRAS G12D是人类癌症中最常见的KRAS突变，已成为拓展KRAS靶向治疗的热门研究方向。在2025年美国癌症研究协会（AACR）年会上，研究人员介绍了一种KRAS G12D 抑制剂，能够靶向KRAS的活性构象发挥作用。在一项1期临床试验中，研究者评估了该抑制剂对 KRAS G12D 突变实体瘤患者的安全性和有效性。分析纳入了18例NSCLC患者，截至公开数据时间，这些患者的客观缓解率为61%，疾病控制率达到89%。
图片来源：123RF一些针对其他癌症的靶向疗法或许也能为肺癌带来新希望，其中HER2是一个较为突出的例子。自上世纪以来， FDA就已批准HER2抑制剂用于治疗乳腺癌。直到2022年，针对HER2突变肺癌的有效靶向疗法获得FDA批准。相关领域研究者也在测试更多全新的HER2抑制剂。一项1期临床研究结果显示，新型HER2抑制剂在治疗具有HER2突变的NSCLC患者后，有71%出现了客观缓解，中位缓解持续时间达到14.1个月。
此外，还有研究揭示出肺癌中的一些其他潜在干预靶点。例如，NSCLC患者可能出现酪氨酸激酶受体MET的外显子14突变，或者RET融合基因突变。针对这些特殊靶点，也已经有一些靶向抑制剂应用于NSCLC的治疗。NSCLC领域目前还有900多款在研新药正处于不同的临床研究阶段，涵盖的靶点多达几十种，有望造福更多罹患不同突变的病患。
长期以来，药明康德都在支持全球合作伙伴从药物研究（R）、开发（D）到商业化生产（M）各个阶段的需求，通过独特的一体化、端到端CRDMO模式，助力肺癌疗法加速研发进程、早日惠及患者。例如针对肺癌脑转移，药明康德生物学业务平台已建立多种动物模型，包括基于颈内动脉注射的模型，可更真实地模拟肿瘤细胞穿越血脑屏障的生物学过程，为药物脑部疗效评价提供坚实基础。
肺癌靶向治疗的发展，见证了科学从基础研究到临床转化的巨大潜力。随着更多创新疗法的涌现，肺癌患者将有望获得更多个性化治疗方案。日益丰富的治疗选择也为克服耐药性、提高生存质量带来了希望，让肺癌治疗迎来全新格局。
参考资料：
[1] Discovery of EGFR mutations dramatically changed lung cancer treatment. Retrieved August 8, 2025 from https://cancerletter.com/cancer-history-project/20240531_1/
[2] 20 years since Fred Hutch president helped make EGFR discovery, woman with stage 4 lung cancer is thriving. Retrieved August 8, 2025 from https://www.fredhutch.org/en/news/center-news/2024/08/20-years-since-fred-hutch-president-helped-make-egfr-discovery.html
[3] Old, New, Borrowed, and Blue: Clinical Trial Results Highlight Therapeutic Approaches for Non-small Cell Lung Cancer Retrieved August 8, 2025 from https://www.aacr.org/blog/2025/05/16/old-new-borrowed-and-blue-clinical-trial-results-highlight-therapeutic-approaches-for-non-small-cell-lung-cancer/
[4] EGFR Inhibitors Extend Their Reach in Lung Cancer. Retrieved August 8, 2025 from https://www.aacr.org/blog/2024/11/07/egfr-inhibitors-extend-their-reach-in-lung-cancer/
[5] Lung cancer. Retrieved August 8, 2025 from https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/lung-cancer
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