癌症具有引发患者全身代谢发生显著变化的能力。这种现象在癌症恶病质（Cancer Cachexia，CCx）中尤为明显，这是由肿瘤和宿主产生的因素所引发的全身性炎症、能量消耗增加、分解代谢增强以及食欲减退共同作用所致，其特征为非自愿且显著的体重减轻，包括肌肉组织和脂肪组织的流失。
据统计，50%-80% 的癌症患者会遭受癌症恶病质的困扰，从而导致功能逐渐衰退、生活质量下降、化疗毒性增加以及死亡率上升。癌症恶病质至少导致了 20% 的癌症相关死亡，然而，目前尚无获得美国 FDA 批准的能够完全逆转其病情的治疗方法。
2025 年 7 月 22 日，德国亥姆霍兹慕尼黑环境与健康研究中心、海德堡大学医院、慕尼黑工业大学等机构的研究人员在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为：Functional liver genomics identifies hepatokines promoting wasting in cancer cachexia 的研究论文。
该研究发现了一个此前被忽视的癌症恶病质驱动因素——肝脏。肝脏中的生物钟基因 REV-ERBα 紊乱，进而促进了肝细胞因子（主要是LBP、ITIH3 和 IGFBP1）的释放，促进多种细胞类型的分解代谢。而重新激活 REV-ERBα 表达，或抑制这几种肝细胞因子，能够显著改善癌症恶病质小鼠模型的体重减轻。
这一发现提供了癌症恶病质的生物标志物和治疗新靶点，为更好地诊断癌症恶病质以及探索治疗干预措施开辟了新的可能性。
在癌症恶病质中，肿瘤的存在会引发全身性代谢紊乱，导致患者体重不自主下降，并加速其死亡。
在这项最新研究中，研究团队对体重稳定的癌症小鼠模型和癌症恶病质小鼠模型的肝细胞进行转录组和表观基因组分析，发现了癌症恶病质的一个独特的基因表达特征，其中包括肝细胞分泌因子和生物钟组分 REV-ERBα，是癌症恶病质中肝脏转录重编程的关键调控因子。
在恶病质状态下，肝脏的新陈代谢会从根本上被重新编程。有一个通常负责调节肝脏全天活动的基因不再正常运作。研究人员利用小鼠模型发现，这个“生物钟”几乎完全停止了工作。
具体来说，在癌症恶病质状态下，肝脏的新陈代谢会从根本上被重编程，其中，负责调控肝脏昼夜节律的生物钟基因 REV-ERBα 几乎完全停止了工作。而在受影响的癌症恶病质小鼠模型的肝脏中重新激活 REV-ERBα 基因表达后，小鼠模型的体重减轻情况得到了显著改善。
研究团队发现，REV-ERBα 调控着多个参与肝脏来源信号分子生成的基因。当 REV-ERBα 处于非活跃状态时，肝脏会释放出更多促进疾病发展的肝细胞因子。其中，三个肝细胞因子——LBP、ITIH3 和 IGFBP1 发挥着核心作用，在体外细胞实验中，这三个肝细胞因子在肌肉和脂肪细胞中引发了分解代谢过程，而这正是癌症恶病质患者身体消瘦的原因所在。
研究团队进一步发现，相比体重稳定的癌症患者，在患有各种类型癌症的癌症恶病质患者的血液中，这三个肝细胞因子的水平显著升高。在临床前小鼠模型中，靶向抑制这些肝细胞因子，成功减轻了其有害影响。
该研究的核心发现：
癌症恶病质会导致肝细胞出现显著的转录变化；失调的生物钟组分是肝脏转录重编程的驱动因素；肝脏 REV-ERBα 过表达可改善癌症恶病质中的组织消耗状况；癌症恶病质诱导的肝细胞因子导致组织消耗。总的来说，该研究揭示了肝脏在癌症恶病质中导致外周组织消耗的一种新机制，清楚地表明了系统性器官相互作用在癌症发展过程中的重要性，为癌症恶病质的诊断及治疗干预提供了新视角。
研究团队表示，这项首次证明，肝脏并非只是对癌症恶病质的被动反应，而是积极促成了这种疾病的进展，这一发现提供了癌症恶病质的生物标志物和治疗新靶点，为更好地诊断癌症恶病质以及探索治疗干预措施开辟了新的可能性。
论文链接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00741-X
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