钠离子通道阻滞剂：福泰制药“分水岭”时刻后的镇痛新机遇

福泰制药（Vertex Pharmaceuticals）的非阿片类镇痛药Journavx（通用名：suzetrigine）的成功，为一批同样致力于开发NaV1.8和NaV1.7抑制剂类镇痛、药的生物技术公司铺平了道路。

在众所周知的昂贵药物研发领域，SiteOne Therapeutics公司曾长期在资金匮乏中坚持。这家成立于2010年的生物技术初创公司，目标是在阿片类药物过量每年造成美国逾2万人死亡的背景下，开发新型、非成瘾性止痛药。

然而，市场对更安全药物的迫切需求并未打动多数投资者。在他们看来，镇痛药研发风险太高。科学家们当时仅了解疼痛传导的大致轮廓：伤口、烫伤、骨折、挤压、撞击或电击会激活特定的蛋白质和化学物质，它们像哨兵一样将疼痛信号传递全身。但这一过程的细节——例如为何遭受相同损伤的人报告的疼痛体验差异巨大——在当时乃至现在许多方面仍不清晰。

这种不确定性意味着SiteOne在其发展历程的大部分时间里，只能依靠小额拨款维持运营。公司首席执行官约翰·马尔卡希（John Mulcahy）去年末表示：“那确实是一段艰难时期。镇痛研发不受青睐，围绕这类资产融资非常困难。”

如今，这段艰难时期似乎已经结束。过去八个月里，SiteOne不仅完成了由诺和诺德（Ozempic制造商）控股股东诺和控股（Novo Holdings）领投的1亿美元融资，还同意被礼来公司（Eli Lilly）收购，交易价值可能高达10亿美元。

这股新涌现的兴趣和投资热潮，很大程度上要归功于福泰制药。该公司率先深入研究了一类名为钠离子通道的管状疼痛调节蛋白。经过25年严谨而艰辛的努力，福泰的实验室最终合成了一种通道阻滞分子，该公司认为其足够安全、有效且精准，有助于应对阿片类药物危机。

今年1月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了该分子（商品名Journavx），用于治疗事故或手术后出现的剧烈、短暂的“急性”疼痛。诺和控股高级合伙人肯·哈里森（Ken Harrison）表示，该公司决定支持SiteOne的一个核心原因是，福泰已证明此类药物能够成功研发并上市。

尽管Journavx目前已被证明安全性良好且无成瘾性，但医生们对其最终疗效仍存分歧。在最佳情况下，该药的效力仅相当于弱效阿片类药物。6月第三周，Journavx处方量约为5800份；若要达到华尔街对其重磅炸弹级药物的预期，其处方量还需大幅增长。

尽管如此，TD Cowen分析师近期仍将该药的获批描述为“一个分水岭时刻，可能为非阿片类疼痛治疗的新时代铺平道路。”确实，SiteOne以及至少另外10家开发商希望追随福泰的脚步，开发自身能阻断“NaV1.8”（如Journavx）或其近亲“NaV1.7”钠离子通道的药物。

钠离子通道抑制剂：机制与优势

钠离子通道存在于许多细胞的最外层，其功能如同带电钠粒子的“水龙头”。它们响应各种刺激（如强光开启、咸食入口、手握冰块）而打开，此时钠离子涌入细胞内。这股离子流产生电脉冲，通过神经系统传递至大脑，大脑据此信息判断身体应如何感受和反应。

在已知的九种钠离子通道类型中，有三种主要存在于外周神经系统，在疼痛信号传递中起关键作用。信号传递过程类似多米诺骨牌链，起点是疼痛根源，终点是大脑。通过阻断这些通道，科学家们实质上移除了链条前端的关键骨牌，从而阻止信号级联传递。

耶鲁大学医学院神经学教授斯蒂芬·瓦克斯曼（Stephen Waxman）在2023年《新英格兰医学杂志》（NEJM）的播客中解释道：“这是在尽可能靠近源头的地方阻止疼痛”，同时“保持其他感觉信号传递模式的完整”。瓦克斯曼教授在离子通道于疼痛中的作用研究方面有重大发现。

对制药商而言，NaV1.7和NaV1.8已成为最热门的两个疼痛靶点。原因之一是其位置：它们位于神经系统外围，而非深嵌于心脏或大脑等器官内，这降低了通道阻滞药物干扰其他重要身体功能的风险。

这两种蛋白的作用机制也不同，为研究人员提供了治疗多种疼痛类型的机会。NaV1.7作用类似“电灯开关”，能突然开启或关闭疼痛信号；而NaV1.8则更像“调光器”。SiteOne的马尔卡希认为，因此NaV1.8可能是慢性疼痛管理的更理想靶点，因为慢性疼痛治疗的目标通常不是完全消除疼痛，而是将其降低至“可承受”水平。

设计能精准结合特定钠离子通道的药物仍极具挑战性，因为各亚型结构高度相似。此外，这些蛋白活动极快（毫秒级开合），且暴露于相对强大的电场中。直到近15年来，随着新工具的诞生，制药商才得以充分研究并精准靶向离子通道。

相比其他镇痛药的优势

科学家们相信，通过避免作用于中枢神经系统，钠离子通道阻滞剂可在缓解疼痛的同时，规避阿片类药物带来的副作用和成瘾风险。支持Journavx获批的后期研究数据支持了这一理论。

两项试验共招募了2000多名刚接受过“腹部整形术”或“拇囊炎切除术”的患者。参与者分别接受福泰药物、安慰剂、或作为“阳性对照药”的泰诺（Tylenol）与一种常用处方阿片类药物的组合治疗。研究人员发现，与对照组相比，接受Journavx治疗的患者恶心、头晕和头痛的发生率更低。

据福泰称，Journavx总体安全且耐受性良好，研究中观察到的不良事件几乎均为轻度至中度。然而，与安慰剂组相比，药物治疗组患者出现瘙痒、皮疹和肌肉痉挛的比例较高。

在有效性方面，Journavx在缓解急性疼痛上显著优于安慰剂。两项试验均采用0-10分量表评估患者两天内多个时间点的疼痛强度。

值得注意的是，该药疗效并未优于阳性对照药方案。这引发了关于其在急性疼痛等场景下最终实用性的争论，因为患者和医疗提供者通常寻求强效、速效药物。尽管福泰管理层坚称这一结果不会阻碍医生处方Journavx，但部分疼痛专家评价其效果“温和”。西弗吉尼亚大学综合疼痛管理中心（Center for Integrative Pain Management）医学主任理查德·瓦格列恩蒂（Richard Vaglienti）甚至将该结果称为“明显的不足”。

这可能为其他开发商（甚至钠离子通道领域之外的竞争者）打开了竞争之门。今年5月，总部位于匹兹堡的Viatris公司报告了其改良版老药（一种名为美洛昔康meloxicam的“NSAID”）在拇囊炎切除或疝气修补手术患者中的后期研究积极结果。Viatris称其药物不仅在缓解急性疼痛上优于安慰剂，事后分析还发现其在疼痛控制上显著优于阿片类药物曲马多（tramadol）——而曲马多的效力低于福泰研究中使用的阿片类药物。

数据发布后，投资公司Baird的分析师布莱恩·斯科尼（Brian Skorney）指出，Viatris的数据“突显了我们对Journavx特性的若干担忧，特别是起效时间——这是术后疼痛管理的关键因素。”斯科尼认为，与一款“相当老旧”的药物相比，这些结果让Journavx“看起来像是次优选择”。他写道：“如果像福泰喜欢说的那样，NSAID类药物的疗效并非最佳，那这对Journavx意味着什么？”

开发钠离子通道镇痛抑制剂的代表公司

*注：Channel Therapeutics正通过一项预计于2025年夏季完成的交易并入Pelthos Therapeutics。

**具体钠离子通道靶点和/或疼痛类型未公开。

布局NaV1.7/NaV1.8抑制剂的药企格局

大多数研究钠离子通道镇痛药的开发商是小型生物技术公司。

Dogwood Therapeutics公司于去年底通过Wex Pharmaceuticals与Virios Therapeutics的反向合并成立，截至12月底仅有12名全职员工。Channel Therapeutics仅有4名员工，目前正与药物商业化专家Ligand Pharmaceuticals的子公司合并。

此类交易表明，尽管该领域正获得更多关注，但在此领域建立公司仍具挑战性。在投资者对生物技术行业持更谨慎态度的当下，融资可能需要非常规途径。

其他参与者包括Praxis Precision Medicines、Newron Pharmaceuticals、RaQualia Pharma和Xenon Pharmaceuticals。Sangamo Therapeutics及私营公司Navega Therapeutics则采取基因疗法路径，开发旨在抑制编码NaV1.7蛋白基因的疗法。

Latigo Biotherapeutics进展较快，与SiteOne类似，其主打药物LTG001靶向NaV1.8，正处于中期试验阶段。该药正评估用于腹部整形术、拇囊炎切除术或智齿拔除术后的急性疼痛。

Latigo获得了Westlake Village BioPartners、5AM Ventures和Alexandria Venture Investments等知名生命科学投资者的支持，并于今年3月宣布完成1.5亿美元融资。首席执行官尼玛·法尔赞（Nima Farzan）表示，这笔资金应能支持公司运营至少至获得LTG001的后期数据。

福泰和即将收购SiteOne的礼来，目前似乎是该领域仅有的两家大型药企，但其他巨头也表现出兴趣。艾伯维（AbbVie）曾开发口服分子“ABBV-318”（旨在同时抑制NaV1.7和NaV1.8），但该药已不在其管线中。《科学美国人》去年报道称，默沙东（Merck & Co.）的专利活动也暗示其可能在秘密探索离子通道镇痛。

默沙东发言人表示，公司“致力于神经科学研究”，包括慢性和急性疼痛。“目前分享有关钠离子通道抑制剂的信息为时过早，但我们将继续与全球科学家和研究人员合作，推动创新，寻找可能解决复杂且衰弱性神经系统疾病的方案。”

在福泰，公司领导者正试图将Journavx的适应症从急性疼痛扩展至慢性疼痛，尽管迄今测试结果喜忧参半。福泰还在开发一系列其他小分子镇痛药，包括一款名为VX-993的“下一代”NaV1.8抑制剂。

投资银行Stifel预测，Journavx销售额将在2030年达到11亿美元，2038年达到36亿美元。据Stifel称，华尔街分析师平均预测，该药销售额将在本年代末达到近20亿美元。

研发管线进展

福泰目前正在招募患者进行一项III期研究，评估Journavx治疗部分糖尿病患者的慢性神经痛。同时，该公司还在同一适应症中开展VX-993的小型研究。

Latigo、Newron和Dogwood的资产已进入或完成中期试验。一项约250名参与者的研究正在探索Latigo的LTG001用于智齿拔除术后疼痛，结果预计在未来几个月内公布。Dogwood的Halneuron活性成分实际源自河豚毒素。研究人员现计划招募约200名患者参与一项评估该药治疗化疗引起的神经病理性疼痛的试验。

与此同时，美国临床试验数据库（ClinicalTrials.gov）显示，Newron的ralfinamide最新登记信息更新于2009年和2017年。这家意大利公司未回应关于该项目最新信息的问询。

SiteOne希望将其吸引礼来目光并促成收购的药物STC-004“快速推进”至II期试验。与Journavx一样，STC-004旨在阻断NaV1.8。

礼来神经科学研发集团副总裁马克·明顿（Mark Mintun）5月表示，公司“渴望继续”推进STC-004。“疼痛管理领域的创新对于满足全球数百万患者未满足的需求至关重要。”