
肿瘤相关成纤维细胞(CAF)是一类异质性细胞,通过细胞外基质(ECM)重塑、旁分泌信号转导和免疫抑制来支持肿瘤生长和转移。CAF 通过直接抑制 CD8+ T 细胞或招募髓源性抑制细胞(MDSC)来抑制抗肿瘤免疫,从而限制了免疫检查点阻断(ICB)的疗效。
虽然癌症相关成纤维细胞(CAF)在支持癌症方面发挥着关键作用,但目前仍然缺乏靶向 CAF 的疗法。
2025 年 7 月 23 日,芝加哥大学的研究人员在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为:NNMT inhibition in cancer-associated fibroblasts restores antitumour immunity 的研究论文。
该研究揭示了 NNMT 通过癌症相关成纤维细胞(CAF)招募髓源性抑制细胞(MDSC)进入肿瘤,进而促进免疫抑制性肿瘤微环境(TME)的形成。在此基础上,研究团队开发了强效且特异性的 NNMT 抑制剂,能够恢复抗肿瘤免疫。
在这项最新研究中,研究团队利用空间转录组学和单细胞 RNA 测序技术,探究了烟酰胺 N-甲基转移酶(NNMT)在高级别浆液性卵巢癌中的作用。
该研究证明了 NNMT 在所有癌症相关成纤维细胞(CAF)亚型中均有表达,从机制上来说,NNMT 诱导的 H3K27me3 低甲基化促使癌症相关成纤维细胞(CAF)分泌补体,从而招募免疫抑制性的髓源性抑制细胞(MDSC)进入肿瘤,进而促进免疫抑制性肿瘤微环境(TME)的形成。
研究团队进一步证明,在免疫功能正常的免疫活性小鼠中敲除 Nnmt 基因,通过增强 CD8+ T 细胞的活化作用,抑制了卵巢癌、乳腺癌及结肠癌小鼠模型中的肿瘤生长。
通过高通量筛选,研究团队进一步开发出了一种强效且特异性的 NNMT 抑制剂(NNMTi),该抑制剂在多种小鼠肿瘤模型中减轻了肿瘤负荷和转移,并通过减少癌症相关成纤维细胞介导的髓源性抑制细胞募集以及重新激活 CD8+ T 细胞活化,恢复了免疫检查点阻断(ICB)疗法抗肿瘤效果。
总的来说,这项研究表明,NNMT 是肿瘤微环境中免疫抑制性的关键调控因子,是减轻免疫抑制、提高癌症免疫治疗效果的有前景的新靶点。
论文链接:
https://www.nature.com/articles/s41586-025-09303-5