作为一名专注于解析情绪障碍相关的脑部改变的研究者，我深陷于探寻可能触发这些变化的未知因素之中。惊人的是，我们的研究团队已经发现，人类巨细胞病毒（CMV）可能对我们的心理健康产生了远超我们预期的影响。近日，作为疱疹病毒家族的一员，CMV在抗病毒防线受损时可能会感染大脑。大多数人在生命的某个阶段都会接触或感染CMV，此后它在体内保持休眠状态。近日，来自Laureate Institute for Brain Research的Haixia Zheng课题组在Molecular Psychiatry上发表了题为Cytomegalovirus antibodies are associated with mood disorders, suicide, markers of neuroinflammation, and microglia activation in postmortem brain samples的文章。研究显示，这种CMV休眠感染可能与情绪障碍、自杀行为以及神经炎症有关，从而在我们的大脑和心理健康中发挥隐匿的调控作用【1】。
揭秘CMV的神秘面纱 ：
乍看之下，CMV似乎不太可能成为精神疾病的罪魁祸首。对健康的人来说，它通常无害，很多人甚至都不知道他们已经携带了这种病毒。然而，由于CMV与多种精神疾病，比如情绪障碍和精神分裂症等的关联，我们的研究团队对它产生了浓厚的兴趣。这种病毒静默地在我们体内建立起终身的休眠感染，偶尔会因为心理压力或炎症而复发。但对于那些免疫系统受损的人来说，它可能带来更为严重的伤害。我们知道压力和炎症恰恰是精神疾病的常见触发因素。然而，CMV也能加剧炎症反应，这暗示了一个可能推动心理疾病发展的恶性循环。目前我们对CMV与精神疾病之间关系的大部分了解来自流行病学研究【2】。研究者们发现，抑郁症患者中CMV感染的比例较高，并且长期追踪研究也发现CMV感染会增加抑郁症风险【3, 4】和非情绪性精神疾病【5】的发生率。
探索CMV研究的历程：
在过去的几年里，我和我的同事一直在研究CMV感染与抑郁症之间的关联。我们利用神经影像学技术做出了一些重要的发现。我们的数据显示，那些对CMV呈阳性且患有抑郁症的人，往往表现出神经影像学的异常，比如灰质体积减少【6, 7】，白质完整性降低【8】，以及调节情绪的神经网络中功能连接性下降【7】。然而，一个疑问仍然存在：是CMV导致了这些异常，还是仅仅与它们有关？为此我们进一步用尸检大脑样本做了更深入的研究，我们认为CMV血清阳性以及更高的抗体水平可能与精神疾病、自杀行为以及神经炎症存在相关性。
图1. CMV血清阳性与抑郁症患者的大脑结构和功能变化有关。在我们的前期研究中，我们发现与CMV阴性（CMV-）的抑郁症参与者相比，匹配的CMV阳性（CMV+）参与者显示出(1)下额-枕叶束（连接眶额皮质和枕叶皮质的主要束流）的髓质白质完整性（分数各向异性，FA）降低[8]（参见图1. A），(2)前额颞叶区域（即，眶前额皮质，扁桃体和海马旁皮质）的灰质体积减少[6,7]（参见图1. A），以及(3)默认模式网络和感觉运动网络之间的功能连接性降低【7】（参见图1. B）。
我们的最新研究结果显示，精神疾病患者中CMV血清阳性的比例比对照组中的人多。此外，CMV血清阳性的人更易患有情绪障碍，并更可能采取自杀行为。尽管我们没有发现CMV血清状态和与炎症相关的基因表达水平之间的统计学显著关联，但是CMV抗体水平比较高的个体具有高炎症相关基因表达的几率是正常人的4倍之多。有趣的是，CMV血清阳性也与微胶质细胞的增活性有关，这同样表明神经炎症水平较高【1】。
图2. CMV感染与微胶质细胞活化之间的关系。A，处于静态的微胶质细胞展现出小巧的细胞体以及众多纤细的突起；B，活化的微胶质细胞显示出扩张或不规则的细胞体，其突起变得粗壮、减少或甚至消失。C，CMV血清阳性与非静态微胶质细胞数量相比静态微胶质细胞的比例增加有关。
我们的研究与现有的文献相吻合，表明与CMV相关的神经炎症可能是导致精神疾病的一种潜在途径。一种可能的解释是压力会削弱我们的抗病毒免疫力并增强机体的炎症反应，导致CMV的复活和对病毒感染的免疫反应增强。与此同时，CMV也可以直接通过感染大脑的内皮细胞（血脑屏障的一部分）以及其他大脑细胞来引发神经炎症。这可能导致中枢神经系统持续的神经炎症，从而改变对心理健康至关重要的大脑结构和功能。
这些发现不仅揭示了情绪障碍和自杀的一个可能被忽视的风险因素——CMV感染，而且还阐明了身体健康（特别是免疫系统）与心理健康之间的复杂联系。这种洞察可能引导我们以更全面的方式理解精神健康。虽然我们对CMV在这些疾病中的确切作用还有很多未知，但这些初步的发现表明，它对神经炎症的影响可能是这个难题的一个重要部分。如果进一步的研究确认了CMV的神经炎症作用，那么它可能为缓解神经炎症和治疗精神疾病开启新的治疗手段，因为已经有针对CMV的药物得到了批准。作为一名研究者，我们总是希望我们的工作能够帮助指导治疗和改善患者的预后。虽然CMV的研究仅仅是更大图景的一部分，但每一块拼图都让我们离理解精神疾病更近一步。我们将持续探索，不断测试，永不放弃——因为理解精神疾病的旅程远未结束，答案可能隐藏在我们最没有预料到的角落。
作者：Haixia Zheng， Associate Investigator, Laureate Institute for Brain Research
英文原文链接：https://healthcommunity.nature.com/posts/cmv-a-hidden-influencer-of-mental-health
https://www.nature.com/articles/s41380-023-02162-4/
制版人：十一
参考文献
1. Zheng, H., et al., Cytomegalovirus antibodies are associated with mood disorders, suicide, markers of neuroinflammation, and microglia activation in postmortem brain samples. 2023.
2. Zheng, H. and J. Savitz, Effect of Cytomegalovirus Infection on the Central Nervous System: Implications for Psychiatric Disorders. Curr Top Behav Neurosci, 2022.
3. Simanek, A.M., et al., A Longitudinal Study of the Association Between Persistent Pathogens and Incident Depression Among Older U.S. Latinos. J Gerontol A Biol Sci Med Sci, 2019. 74(5): p. 634-641.
4. Burgdorf, K.S., et al., Large-scale study of Toxoplasma and Cytomegalovirus shows an association between infection and serious psychiatric disorders. Brain Behav Immun, 2019. 79: p. 152-158.
5. Dalman, C., et al., Infections in the CNS during childhood and the risk of subsequent psychotic illness: a cohort study of more than one million Swedish subjects. Am J Psychiatry, 2008. 165(1): p. 59-65.
6. Zheng, H., et al., A hidden menace? Cytomegalovirus infection is associated with reduced cortical gray matter volume in major depressive disorder. Mol Psychiatry, 2020. i.
7. Zheng, H., et al., Association between cytomegalovirus infection, reduced gray matter volume, and resting-state functional hypoconnectivity in major depressive disorder: a replication and extension. Transl Psychiatry, 2021. 11(1): p. 464.
8. Zheng, H., et al., Replicable association between human cytomegalovirus infection and reduced white matter fractional anisotropy in major depressive disorder. Neuropsychopharmacology, 2021. 46(5): p. 928-938.
