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“代谢鸿论”本周预告
8月19日（周五）“代谢鸿论”第141讲邀请到了傅静远教授进行题为《挖掘肠道菌群的代谢潜力》专题报告，欢迎您关注参会！ 点击获取参会详情回 顾
中国生物物理学会代谢生物学分会举办的线上论坛“代谢鸿论”第140讲很荣幸邀请到了来自西湖大学的郑钜圣教授作为主讲人，进行题为“Causal biomarker discovery for type 2 diabetes in humans: integration of human genetics with nutrition, gut microbiome and proteome big data”的报告。
下面，我们将对本次论坛的精彩内容进行回顾：
主讲人简介
郑钜圣，西湖大学生命科学学院PI，研究员，博士生导师；西湖实验室iMarker核心实验室联合主任；中国营养学会理事；BMC Medicine、Nutrition & Metabolism、Asia Pacific J Clin Nutr等多家国际英文杂志编委。郑钜圣团队致力于精准营养与计算医学领域的跨学科研究，基于人体和人群队列生物大数据，结合基因组、代谢组、微生物组和蛋白质组等手段，探索发现人类疾病的全新营养或者药物干预靶点，制定新型精准营养和生活方式干预策略。在BMJ, Gut, Nat Commun, Diabetes Care，Microbiome等杂志共发表SCI论文90余篇。
论坛回顾
1. 背景介绍
糖尿病在中国乃至全球的发病率都很高。2021年的统计数据来看，12.4%的成年人患有糖尿病, 其中90%以上的为二型糖尿病（T2D, Type II diabetes）。因此，能找到可以预测糖尿病的标志物和潜在的治疗靶点对糖尿病的预防和治疗有很大裨益。郑矩圣教授从前瞻性的队列研究，和整合人类遗传数据的孟德尔随机化队列研究出发，挖掘营养素、肠道微生物组和血清蛋白质组中与T2D有关的生物标志物。
2. 标志营养素
郑教授从一项前瞻性的涵盖8个欧洲国家，12403新发病例的队列研究中，发现Vitamin C, carotenoids, alpha-carotene, beta-carotene, lycopene, lutein, beta-cryptoxanthin, zeaxanthin等八个标志性营养素（Zheng et al, BMJ 2020）。提高蔬菜和水果摄入量可以增加这八种营养素的摄入，进而降低糖尿病风险。为了进一步鉴定营养素对T2D的影响，郑教授于2021年做了以vitamin C为exposure的GWAS分析（n = 52018），发现SLC23A1，SLC23A3等与vitamin C相关的遗传位点 (Zheng et al, Diabetes Care 2021) 。此外，用这些遗传位点作为工具变量做观察性评估发现vitamin C与T2D有负相关关系，孟德尔随机化分析发现vitamin C与T2D没有因果关联(Zheng et al, Diabetes Care 2021)。同样的，许多孟德尔随机化分析及RCT研究都证实单个营养素对疾病的作用可能不大，目前的主流观点认为营养摄入的pattern或food group与疾病存在因果关联（Zheng et al, JCEM 2019; Zheng et al, PLoS Med 2020）。
3. 肠道菌群标志物
郑教授组把研究营养素标志物的方法带到肠道菌群标志物的研究中，同时为了解决样本量小，没有重复等问题，基于机器学习开发了推断标志物的算法（Gou et al, Diabetes Care 2021）。基于该算法，郑教授组发现15个微生物feature，利用这些feature预测糖尿病的效率比传统的FORS方法高，且在两个validation队列中均得到验证（Gou et al, Diabetes Care 2021）。把高Microbial risk score（MRS）的人群的粪便移植给GF小鼠后，小鼠呈现血糖升高表型。同样的，MRS与脂肪分布有很强的协同作用。四肢和躯干脂肪都很高的苹果身材的T2D风险更高（Gou et al, Diabetes Care 2021）。之后，郑教授团队用中国营养队列研究了菌群的地域差异和T2D的关系。发现南北方的人群菌群特征显著不同；提取的healthy microbiota index与T2D的拟合很好（Wang & Gou, et al, Diabetologia 2022）。
此外，郑教授团队还对抗生素抗性基因（Antibiotic Resistant Gene）的GWAS分析，发现抗生素的使用可能增加糖尿病风险,抗性基因Richness，Multidrug_emrE，和MLS_emX与糖尿病具有因果关联（Shuai et al. Adv Sci 2022）。ARG score与糖耐水平在横向和纵向数据中都显著相关。
除细菌外，郑教授组还解析了T2D的真菌标志物。一个有意思的发现是在酵母菌一个特定属存在时，细菌多样性shannon index与胰岛素抵抗负相关。而当该菌不存在时，相关性也不存在了（Shuai et al, Gut 2022）。
尽管菌群和营养素都可以作为疾病的标志物，营养素如何被菌群代谢，如何作用于宿主还是一个待解决的难题。郑教授介绍了他们最近发表在Nature Communication的一项工作，研究饮食和微生物组对慢性失眠的影响。其中发现慢性失眠与两类菌Ruminococcaceae UCG-002 和Ruminococcaceae UCG-003显著负相关，且IsoLCA，LCA和UDCA等次级胆汁酸水平也显著降低，而Ruminococcaceae UCG-002和Ruminococcaceae UCG-003与次级胆汁酸水平显著正相关，和初级胆汁酸水平显著负相关。Ruminococcaceae UCG-002与许多慢性代谢类疾病指标都显著负相关，mediation analysis发现Ruminococcaceae UCG-002可能通过介导IsoLCA等次级胆汁酸代谢影响疾病发生。在整合生活方式分析后，发现喝茶可以显著提高慢性失眠降低的Ruminococcaceae水平（Jiang et al, Nat Commun 2022）。
4. 血清蛋白质标志物
在对血清蛋白质标志物的前瞻性研究中发现SHBG，CAND1，APOF，SELL，MIA3，CFH和IGHV1-2等蛋白质可以有效地推断T2D的新发情况。其中SHBG，CAND1，APOF，SELL与T2D负相关，MIA3，CFH和IGHV1-2正相关（Gou et al, JCEM 2022）。
5. 总结
郑教授组从人类遗传数据和队列研究出发，研究营养，微生物组学和血清蛋白质组中挖掘与糖尿病相关的生物标志物，这些生物标志物对糖尿病的预防和治疗有重要意义。
参考文献
Zheng, J.S., Sharp, S.J., Imamura, F., Chowdhury, R., Gundersen, T.E., Steur, M., Sluijs, I., van der Schouw, Y.T., Agudo, A., Aune, D., et al. (2020). Association of plasma biomarkers of fruit and vegetable intake with incident type 2 diabetes: EPIC-InterAct case-cohort study in eight European countries. Bmj 370, m2194.
Zheng, J.S., Luan, J., Sofianopoulou, E., Sharp, S.J., Day, F.R., Imamura, F., Gundersen, T.E., Lotta, L.A., Sluijs, I., Stewart, I.D., et al. (2020). The association between circulating 25-hydroxyvitamin D metabolites and type 2 diabetes in European populations: A meta-analysis and Mendelian randomisation analysis. PLoS Med 17, e1003394.
Zheng, J.S., Luan, J., Sofianopoulou, E., Imamura, F., Stewart, I.D., Day, F.R., Pietzner, M., Wheeler, E., Lotta, L.A., Gundersen, T.E., et al. (2021). Plasma Vitamin C and Type 2 Diabetes: Genome-Wide Association Study and Mendelian Randomization Analysis in European Populations. Diabetes Care 44, 98-106.
Zheng, J.S., Imamura, F., Sharp, S.J., van der Schouw, Y.T., Sluijs, I., Gundersen, T.E., Ardanaz, E., Boeing, H., Bonet, C., Gómez, J.H., et al. (2019). Association of Plasma Vitamin D Metabolites With Incident Type 2 Diabetes: EPIC-InterAct Case-Cohort Study. J Clin Endocrinol Metab 104, 1293-1303.
Wang, H., Gou, W., Su, C., Du, W., Zhang, J., Miao, Z., Xiao, C., Jiang, Z., Wang, Z., Fu, Y., et al. (2022). Association of gut microbiota with glycaemic traits and incident type 2 diabetes, and modulation by habitual diet: a population-based longitudinal cohort study in Chinese adults. Diabetologia 65, 1145-1156.
Shuai, M., Zhang, G., Zeng, F.F., Fu, Y., Liang, X., Yuan, L., Xu, F., Gou, W., Miao, Z., Jiang, Z., et al. (2022). Human Gut Antibiotic Resistome and Progression of Diabetes. Adv Sci (Weinh) 9, e2104965.
Shuai, M., Fu, Y., Zhong, H.L., Gou, W., Jiang, Z., Liang, Y., Miao, Z., Xu, J.J., Huynh, T., Wahlqvist, M.L., et al. (2022). Mapping the human gut mycobiome in middle-aged and elderly adults: multiomics insights and implications for host metabolic health. Gut.
Jiang, Z., Zhuo, L.B., He, Y., Fu, Y., Shen, L., Xu, F., Gou, W., Miao, Z., Shuai, M., Liang, Y., et al. (2022). The gut microbiota-bile acid axis links the positive association between chronic insomnia and cardiometabolic diseases. Nat Commun 13, 3002.
Gou, W., Yue, L., Tang, X.Y., Wu, Y.Y., Cai, X., Shuai, M., Miao, Z., Fu, Y., Chen, H., Jiang, Z., et al. (2022). Circulating Proteome and Progression of Type 2 Diabetes. J Clin Endocrinol Metab 107, 1616-1625.
Gou, W., Ling, C.W., He, Y., Jiang, Z., Fu, Y., Xu, F., Miao, Z., Sun, T.Y., Lin, J.S., Zhu, H.L., et al. (2021). Interpretable Machine Learning Framework Reveals Robust Gut Microbiome Features Associated With Type 2 Diabetes. Diabetes Care 44, 358-366.
原标题：《【论坛回顾】“代谢鸿论”第140讲精彩回顾》
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