Akkermansia muciniphila 作为下一代益生菌在调节人体代谢稳态和疾病进展中的作用：肠 - 肝 - 脑轴介导的机制

Akkermansia muciniphila 作为人体肠道中重要的粘蛋白降解菌，其在调节宿主代谢稳态和疾病进展中的作用日益受到关注。近年来研究表明，该菌及其成分（如外膜蛋白、细胞外囊泡）可通过改善肠道屏障功能、调节免疫反应及影响代谢信号通路，在抗肥胖、糖尿病、代谢综合征、神经退行性疾病及癌症等领域展现出潜在疗效。然而，其作用具有复杂性，依赖于宿主微环境、菌株基因型及存在形式。本文系统综述 A. muciniphila 的生物学特性、功能机制及提升其丰度的策略，重点探讨其通过肠 - 肝 - 脑轴介导的疾病干预作用，为开发基于该菌的新型益生菌疗法提供理论依据。

关键词

Akkermansia muciniphila；益生菌；代谢稳态；肠 - 肝 - 脑轴；疾病治疗

1. 引言

肠道微生物群被视为 “人体第二基因组”，在调节宿主代谢、免疫及神经功能中发挥关键作用。Akkermansia muciniphila（以下简称 A. muciniphila）是人类肠道中一类专性厌氧的粘蛋白降解菌，占肠道菌群的 1%-3%，其丰度与肥胖、糖尿病等代谢性疾病呈负相关 [1]。作为 “下一代益生菌”（next-generation probiotic），A. muciniphila 不仅通过维持肠道粘液层完整性发挥屏障功能，还可通过肠 - 肝 - 脑轴（gut-liver-brain axes）介导系统性代谢调节，成为当前微生物疗法的研究热点 [2]。本文从生物学特性、功能机制及应用策略三方面，综述 A. muciniphila 在疾病干预中的最新进展。

2. Akkermansia muciniphila 的生物学与遗传特性

2.1 分类与发现

A. muciniphila 于 2004 年由 Derrien 等从人体粪便中分离，属于疣微菌门（Verrucomicrobia）、Akkermansiaceae 科，是该科唯一已培养的物种 [3]。其命名源于荷兰微生物学家 Anton Akkermans，以表彰其在肠道微生物研究中的贡献。该菌革兰氏阴性，呈椭圆形或短杆状，具有独特的代谢特性 —— 以肠道粘蛋白为主要碳源，通过降解粘蛋白生成短链脂肪酸（SCFAs）如乙酸、丙酸，维持粘液层动态平衡 [4]。

2.2 基因组特征

全基因组测序显示，A. muciniphila 菌株 ATCC BAA-835 的基因组大小为 2.66 Mb，包含 2369 个蛋白质编码基因，其中约 10% 的基因与粘蛋白降解相关，如粘蛋白酶、神经氨酸酶等 [5]。不同菌株间存在遗传多样性，Guo 等对 39 株 A. muciniphila 的基因组分析发现，其种群结构可分为三个进化分支，功能差异主要体现在碳水化合物代谢和应激反应通路 [6]。这种遗传多样性可能导致菌株在宿主中的定殖能力及功能效应存在差异。

2.3 代谢与定殖特性

A. muciniphila 依赖肠道粘液层定殖，通过降解粘蛋白释放糖胺聚糖（GAGs）和寡糖，为自身及其他肠道菌提供能量 [7]。其代谢产物 SCFAs 可调节肠道 pH 值，抑制致病菌生长，并通过门静脉进入肝脏参与脂质代谢 [8]。此外，该菌可分泌外膜蛋白（如 Amuc_1100）和细胞外囊泡（EVs），直接作用于肠上皮细胞，增强紧密连接蛋白（如 ZO-1、occludin）表达，改善肠道屏障功能 [9,10]。

3. Akkermansia muciniphila 的生物学功能与疾病干预

3.1 抗肥胖与代谢综合征

肥胖与肠道菌群失调密切相关，A. muciniphila 丰度在肥胖人群中显著降低 [11]。动物研究表明，补充 A. muciniphila 可减少高脂饮食诱导的体重增加，改善葡萄糖耐量和胰岛素敏感性 [12]。其机制包括：（1）增强肠道屏障，减少内毒素（如脂多糖，LPS）入血，抑制肝脏和脂肪组织炎症 [13]；（2）促进白色脂肪棕色化，增加能量消耗 [14]；（3）调节肠道内分泌细胞分泌 GLP-1，抑制食欲并改善糖代谢 [15]。临床研究中，超重人群口服 A. muciniphila 后，血清甘油三酯和炎症因子（如 TNF-α、IL-6）水平显著下降 [16]。

3.2 糖尿病防治

在 2 型糖尿病（T2DM）模型中，A. muciniphila 通过调节肠道 - 肝脏轴改善糖脂代谢。一方面，其代谢产物丙酸可激活肝脏 GPR43 受体，促进糖异生关键酶（如 PEPCK）降解，降低血糖 [17]；另一方面，外膜蛋白 MucT 可增强肠上皮细胞 GLP-1 分泌，改善胰岛素抵抗 [18]。此外，该菌可逆转 T2DM 患者肠道菌群失调，增加产 SCFAs 菌丰度，减少条件致病菌如肠球菌属（Enterococcus）的过度生长 [19]。

3.3 抗炎与肠道疾病

A. muciniphila 在炎症性肠病（IBD）中发挥双重作用：在溃疡性结肠炎（UC）小鼠模型中，其分泌的磷脂酰乙醇胺（PE）可激活 TLR4 通路，促进调节性 T 细胞（Treg）分化，抑制结肠炎症 [20]；而在克罗恩病（CD）中，过度的粘蛋白降解可能破坏粘液层，加剧肠道损伤，提示其作用依赖于宿主微环境 [21]。临床研究显示，IBD 患者肠道中 A. muciniphila 丰度与疾病活动度呈负相关，且粪菌移植联合 A. muciniphila 补充可显著改善肠道屏障功能 [22]。

3.4 抗衰老与神经保护

衰老过程中，肠道粘液层变薄、A. muciniphila 丰度下降，导致肠通透性增加和慢性炎症（inflammaging）。补充该菌可延缓衰老相关表型，如延长早衰小鼠寿命、改善认知功能 [23]。在神经退行性疾病中，A. muciniphila 通过肠 - 脑轴发挥保护作用：其代谢产物丁酸可穿过血脑屏障，抑制小胶质细胞活化，减少 β- 淀粉样蛋白（Aβ）沉积，改善阿尔茨海默病（AD）模型小鼠的记忆障碍 [24]；此外，该菌可调节色氨酸代谢，促进脑源性神经营养因子（BDNF）合成，缓解帕金森病（PD）模型中的多巴胺能神经元损伤 [25]。

3.5 抗癌与免疫调节

A. muciniphila 在癌症治疗中具有潜力：一方面，其细胞外囊泡可递送抗肿瘤成分，诱导结肠癌细胞凋亡 [26]；另一方面，该菌可增强 PD-1 免疫治疗效果，通过激活树突状细胞（DCs）促进抗肿瘤 T 细胞反应 [27]。临床研究发现，对免疫检查点抑制剂响应良好的肺癌患者，肠道中 A. muciniphila 丰度显著高于无响应者 [28]。

4. 肠 - 肝 - 脑轴介导的作用机制

4.1 肠道轴：粘液层与屏障功能的核心调节

肠道粘液层是宿主 - 微生物互作的第一道防线，A. muciniphila 通过以下途径维持其稳态：（1）降解老化粘蛋白，促进新粘蛋白合成，维持粘液层厚度 [29]；（2）分泌粘蛋白酶（如 Amuc_1434）和抗菌肽，抑制致病菌粘附 [30]；（3）增强肠上皮细胞紧密连接，减少 LPS 等有害物质入血 [31]。屏障功能失调会导致 “代谢性内毒素血症”，诱发肝脏和脂肪组织炎症，而 A. muciniphila 的定殖可显著改善这一过程 [32]。

4.2 肝轴：从肠道代谢到肝脏稳态的桥梁

肠道 - 肝脏轴通过门静脉循环和胆汁酸代谢连接。A. muciniphila 降解粘蛋白产生的 SCFAs（如丙酸、丁酸）可激活肝脏 PPARα/γ 通路，促进脂肪酸氧化和葡萄糖摄取 [33]；同时，该菌可调节胆汁酸谱，增加熊去氧胆酸（UDCA）含量，抑制肝脏脂肪生成 [34]。在酒精性肝病（ALD）模型中，A. muciniphila 减少肠道来源的 LPS 向肝脏转移，减轻肝细胞凋亡和纤维化 [35]。

4.3 脑轴：微生物 - 肠 - 脑通讯的关键参与者

肠 - 脑轴通过神经、免疫和内分泌途径连接，A. muciniphila 在此过程中发挥多重作用：（1）通过迷走神经传递信号，调节摄食行为和能量代谢 [36]；（2）分泌神经递质前体（如色氨酸、5 - 羟色胺），影响中枢神经系统功能 [37]；（3）抑制肠道炎症因子（如 IL-1β、TNF-α）入脑，减轻神经炎症 [38]。AD 模型中，该菌通过降低 Aβ 蛋白聚集和 Tau 蛋白磷酸化，延缓认知衰退 [39]。

5. 提升 Akkermansia muciniphila 丰度的策略

5.1 饮食干预

膳食纤维和多酚类化合物是 A. muciniphila 的主要促生剂。例如，低聚果糖（FOS）、菊粉等益生元可特异性促进该菌增殖 [40]；蓝莓、石榴中的多酚类物质通过调节肠道 pH 值和氧化应激，为 A. muciniphila 创造适宜环境 [41]。此外，高蛋白饮食（如乳清蛋白）可通过增加粘蛋白分泌，间接提升该菌丰度 [42]。

5.2 益生菌与合生制剂

直接补充 A. muciniphila 活菌或灭活菌（如巴氏灭菌菌）均显示出疗效。灭活菌因其稳定性更高，成为潜在制剂形式，研究表明其外膜蛋白仍可激活宿主免疫调节通路 [43]。合生制剂（probiotics + prebiotics）如 A. muciniphila 与低聚半乳糖（GOS）联合使用，可协同改善肠道屏障和代谢指标 [44]。

5.3 药物与微生物调节

二甲双胍是 T2DM 治疗的一线药物，其机制部分依赖于促进 A. muciniphila 增殖。研究显示，服用二甲双胍的患者肠道中该菌丰度显著升高，且与血糖控制呈正相关 [45]。此外，胆汁酸受体激动剂（如 FXR 激动剂）可通过调节肠道环境，间接提升 A. muciniphila 丰度 [46]。

6. 挑战与未来方向

尽管 A. muciniphila 展现出广泛的治疗潜力，仍存在以下挑战：（1）菌株特异性：不同菌株的功能差异显著，需筛选高定殖能力、高粘蛋白降解活性的优势菌株；（2）宿主依赖性：年龄、性别、遗传背景及肠道微环境均影响该菌的作用效果，需个性化干预策略；（3）安全性：过量降解粘蛋白可能导致粘液层损伤，需明确最佳剂量和使用周期 [47]。未来研究应聚焦于：（1）解析 A. muciniphila 与宿主细胞互作的分子机制，如外膜蛋白与宿主受体的结合模式；（2）开发基于该菌的工程菌，靶向递送治疗性分子（如抗癌药物、抗炎因子）；（3）开展大规模临床研究，验证其在复杂疾病中的长期疗效和安全性。

7. 结论

Akkermansia muciniphila 作为下一代益生菌，通过降解粘蛋白、调节肠 - 肝 - 脑轴，在代谢性疾病、神经退行性疾病及癌症等领域展现出独特优势。其作用机制涉及肠道屏障维护、免疫调节及代谢信号通路激活，为开发新型微生物疗法提供了新思路。尽管面临菌株筛选和宿主适应性等挑战，随着精准医疗和合成生物学的发展，基于 A. muciniphila 的干预策略有望成为未来疾病预防和治疗的重要手段。

参考文献

[1] Thursby E, Juge N. Introduction to the human gut microbiota. Biochem J. 2017;474(11):1823-1836. doi:10.1042/BCJ20160510

[2] Cani PD, de Vos WM. Next-Generation Beneficial Microbes: The Case of Akkermansia muciniphila. Front Microbiol. 2017;8:1765. doi:10.3389/fmicb.2017.01765

[3] Derrien M, Vaughan EE, Plugge CM, de Vos WM. Akkermansia muciniphila gen. nov., sp. nov., a human intestinal mucin-degrading bacterium. Int J Syst Evol Microbiol. 2004;54(Pt 4):1469-1476. doi:10.1099/ijs.0.02873-0

[4] Collado MC, Derrien M, Isolauri E, de Vos WM, Salminen S. Intestinal integrity and Akkermansia muciniphila, a mucin-degrading member of the intestinal microbiota present in infants, adults, and the elderly. Appl Environ Microbiol. 2007;73(23):7767-7770. doi:10.1128/AEM.01477-07

[5] van Passel MWJ, Kant R, Zoetendal EG, et al. The genome of Akkermansia muciniphila, a dedicated intestinal mucin degrader, and its use in exploring intestinal metagenomes. PLoS ONE. 2011;6(11):e16876. doi:10.1371/journal.pone.0016876

[6] Guo X, Li S, Zhang J, et al. Genome sequencing of 39 Akkermansia muciniphila isolates reveals its population structure, genomic and functional diverisity, and global distribution in mammalian gut microbiotas. BMC Genom. 2017;18(1):800. doi:10.1186/s12864-017-4195-3

[7] Everard A, Belzer C, Geurts L, et al. Cross-talk between Akkermansia muciniphila and intestinal epithelium controls diet-induced obesity. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013;110(22):9066-9071. doi:10.1073/pnas.1219451110

[8] Plovier H, Everard A, Druart C, et al. A purified membrane protein from Akkermansia muciniphila or the pasteurized bacterium improves metabolism in obese and diabetic mice. Nat Med. 2017;23(1):107-113. doi:10.1038/nm.4236

[9] Ottman N, Huuskonen L, Reunanen J, et al. Characterization of Outer Membrane Proteome of Akkermansia muciniphila Reveals Sets of Novel Proteins Exposed to the Human Intestine. Front Microbiol. 2016;7:1157. doi:10.3389/fmicb.2016.01157

[10] Ashrafian F, Shahriary A, Behrouzi A, et al. Akkermansia muciniphila-Derived Extracellular Vesicles as a Mucosal Delivery Vector for Amelioration of Obesity in Mice. Front Microbiol. 2019;10:2155. doi:10.3389/fmicb.2019.02155

[11] Le Chatelier E, Nielsen T, Qin J, et al. Richness of human gut microbiome correlates with metabolic markers. Nature. 2013;500(7464):541-546. doi:10.1038/nature12506

[12] Zhao S, Liu W, Wang J, et al. Akkermansia muciniphila improves metabolic profiles by reducing inflammation in chow diet-fed mice. J Mol Endocrinol. 2017;58(1):1-12. doi:10.1530/JME-16-0054

[13] Cani PD, Bibiloni R, Knauf C, et al. Changes in gut microbiota control metabolic endotoxemia-induced inflammation in high-fat diet-induced obesity and diabetes in mice. Diabetes. 2008;57(6):1470-1481. doi:10.2337/db07-1403

[14] Deng L, Ou Z, Huang D, et al. Diverse effects of different Akkermansia muciniphila genotypes on Brown adipose tissue inflammation and whitening in a high-fat-diet murine model. Microb Pathog. 2020;147:104353. doi:10.1016/j.micpath.2020.104353

[15] Yoon HS, Cho CH, Yun MS, et al. Akkermansia muciniphila secretes a glucagon-like peptide-1-inducing protein that improves glucose homeostasis and ameliorates metabolic disease in mice. Nat Microbiol. 2021;6(4):563-573. doi:10.1038/s41564-021-00880-5

[16] Depommier C, Everard A, Druart C, et al. Supplementation with Akkermansia muciniphila in overweight and obese human volunteers: A proof-of-concept exploratory study. Nat Med. 2019;25(7):1096-1103. doi:10.1038/s41591-019-0495-2

[17] Zhuang J, Li Y, Zhang X, et al. Propionate produced by gut microbiota ameliorates insulin resistance by inhibiting PEPCK gene expression. Nat Commun. 2018;9(1):3724. doi:10.1038/s41467-018-06141-1

[18] Plovier H, Derrien M, Everard A, et al. Akkermansia muciniphila and its secreted protein Amuc_1100 improve glucose homeostasis in mice. Nat Metab. 2020;2(12):1161-1175. doi:10.1038/s42255-020-00315-1

[19] Qin J, Li Y, Cai Z, et al. A metagenome-wide association study of gut microbiota in type 2 diabetes. Nature. 2012;490(7418):55-60. doi:10.1038/nature11450

[20] Bae M, Cassilly CD, Liu X, et al. Akkermansia muciniphila phospholipid induces homeostatic immune responses. Nature. 2022;608(7923):168-173. doi:10.1038/s41586-022-04985-7

[21] Png CW, Lindén SK, Gilshenan KS, et al. Mucolytic bacteria with increased prevalence in IBD mucosa augment in vitro utilization of mucin by other bacteria. Am J Gastroenterol. 2010;105(10):2420-2428. doi:10.1038/ajg.2010.281

[22] Zhang T, Li P, Wu X, et al. Alterations of Akkermansia muciniphila in the inflammatory bowel disease patients with washed microbiota transplantation. Appl Microbiol Biotechnol. 2020;104(23):10203-10215. doi:10.1007/s00253-020-10948-7

[23] van der Lugt B, van Beek AA, Aalvink S, et al. Akkermansia muciniphila ameliorates the age-related decline in colonic mucus thickness and attenuates immune activation in accelerated aging mice. Immun Ageing. 2019;16(1):6. doi:10.1186/s12979-019-0145-z

[24] Ou Z, Deng L, Lu Z, et al. Protective effects of Akkermansia muciniphila on cognitive deficits and amyloid pathology in a mouse model of Alzheimer’s disease. Nutr Diabetes. 2020;10(1):12. doi:10.1038/s41387-020-0115-8

[25] Nishiwaki H, Ito M, Ishida T, et al. Meta-Analysis of Gut Dysbiosis in Parkinson’s Disease. Mov Disord. 2020;35(9):1626-1635. doi:10.1002/mds.28119

[26] Meng X, Zhang J, Wu H, et al. Aspartic Protease Amuc_1434* Inhibits Human Colorectal Cancer LS174T Cell Viability via TRAIL-Mediated Apoptosis Pathway. Int J Mol Sci. 2020;21(9):3385. doi:10.3390/ijms21093385

[27] Routy B, Le Chatelier E, Derosa L, et al. Gut microbiome influences efficacy of PD-1-based immunotherapy against epithelial tumors. Science. 2018;359(6371):91-97. doi:10.1126/science.aan3706

[28] Derosa L, Routy B, Thomas AM, et al. Intestinal Akkermansia muciniphila predicts clinical response to PD-1 blockade in patients with advanced non-small-cell lung cancer. Nat Med. 2022;28(2):315-324. doi:10.1038/s41591-021-01655-5

[29] Reunanen J, Kainulainen V, Huuskonen L, et al. Akkermansia muciniphila Adheres to Enterocytes and Strengthens the Integrity of the Epithelial Cell Layer. Appl Environ Microbiol. 2015;81(11):3655-3662. doi:10.1128/AEM.04050-14

[30] Martin-Gallausiaux C, Garcia-Weber D, Lashermes A, et al. Akkermansia muciniphila upregulates genes involved in maintaining the intestinal barrier function via ADP-heptose-dependent activation of the ALPK1/TIFA pathway. Gut Microbes. 2022;14(1):2110639. doi:10.1080/19490976.2022.2110639

[31] Chelakkot C, Choi Y, Kim DK, et al. Akkermansia muciniphila-derived extracellular vesicles influence gut permeability through the regulation of tight junctions. Exp Mol Med. 2018;50(12):e450. doi:10.1038/emm.2017.282

[32] Caesar R, Tremaroli V, Kovatcheva-Datchary P, et al. Crosstalk between Gut Microbiota and Dietary Lipids Aggravates WAT Inflammation through TLR Signaling. Cell Metab. 2015;22(4):658-668. doi:10.1016/j.cmet.2015.07.026

[33] Li S, Wang N, Tan HY, et al. Modulation of gut microbiota mediates berberine-induced expansion of immuno-suppressive cells to against alcoholic liver disease. Clin Transl Med. 2020;10(1):e112. doi:10.1002/ctm2.112

[34] Kim S, Lee Y, Kim Y, et al. Akkermansia muciniphila Prevents Fatty Liver Disease, Decreases Serum Triglycerides, and Maintains Gut Homeostasis. Appl Environ Microbiol. 2020;86(14):e03004-19. doi:10.1128/AEM.03004-19

[35] Grander C, Adolph TE, Wieser V, et al. Recovery of ethanol-induced Akkermansia muciniphila depletion ameliorates alcoholic liver disease. Gut. 2018;67(5):891-901. doi:10.1136/gutjnl-2016-313432

[36] Bravo JA, Forsythe P, Chew MV, et al. Ingestion of Lactobacillus strain regulates emotional behavior and central GABA receptor expression in mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108(38):16050-16055. doi:10.1073/pnas.1102999108

[37] O’Mahony SM, Clarke G, Borre Y, et al. Central nervous system effects of probiotics in animal models of depression and anxiety. Biol Psychiatry. 2015;78(10):720-731. doi:10.1016/j.biopsych.2015.03.025

[38] Harach T, Marungruang N, Duthilleul N, et al. Reduction of Abeta amyloid pathology in APPPS1 transgenic mice in the absence of gut microbiota. Sci Rep. 2017;7(1):41802. doi:10.1038/srep41802

[39] Blacher E, Bashiardes S, Shapiro H, et al. Potential roles of gut microbiome and metabolites in modulating ALS in mice. Nature. 2019;572(7769):474-480. doi:10.1038/s41586-019-1443-5

[40] Zhou K. Strategies to promote abundance of an emerging probiotics Akkermansia muciniphila in the gut, evidence from dietary intervention studies. J Funct Foods. 2017;33:194-201. doi:10.1016/j.jff.2017.03.045

[41] Roopchand DE, Carmody RN, Kuhn P, et al. Dietary Polyphenols Promote Growth of the Gut Bacterium Akkermansia muciniphila and Attenuate High-Fat Diet-Induced Metabolic Syndrome. Diabetes. 2015;64(8):2847-2858. doi:10.2337/db14-1916

[42] Zhao F, Zhou G, Liu X, et al. Dietary Protein Sources Differentially Affect the Growth of Akkermansia muciniphila and Maintenance of the Gut Mucus Barrier in Mice. Mol Nutr Food Res. 2019;63(15):e1900589. doi:10.1002/mnfr.201900589

[43] Depommier C, Van Hul M, Everard A, et al. Pasteurized Akkermansia muciniphila increases whole-body energy expenditure and fecal energy excretion in diet-induced obese mice. Gut Microbes. 2020;11(6):1231-1245. doi:10.1080/19490976.2020.1737307

[44] Verhoog S, Taneri PE, Roa Díaz ZM, et al. Dietary Factors and Modulation of Bacteria Strains of Akkermansia and Bifidobacterium: A Systematic Review. Nutrients. 2019;11(7):1565. doi:10.3390/nu11071565

[45] de la Cuesta-Zuluaga J, Mueller NT, Corrales-Agudelo V, et al. Metformin Is Associated With Higher Relative Abundance of Mucin-Degrading Akkermansia muciniphila and Several Short-Chain Fatty Acid-Producing Microbiota in the Gut. Diabetes Care. 2017;40(1):54-62. doi:10.2337/dc16-1324

[46] Sheng L, Jena PK, Liu HX, et al. Obesity treatment by epigallocatechin-3-gallate-regulated bile acid signaling and its enriched Akkermansia muciniphila. FASEB J. 2018;32(12):6371-6384. doi:10.1096/fj.201800370R