来源：学术经纬
TRMT6促进结直肠癌进展
tRNA修饰正逐渐成为翻译重编程的关键调控因子，但其在结直肠癌中的作用仍不清楚。最新发表在《自然-癌症》的研究揭示了tRNA N1-甲基腺苷（m1A）甲基转移酶TRMT6在结直肠癌中的重要作用。
研究人员发现，TRMT6在人类结直肠癌组织中表达上调，且TRMT6高表达与结直肠癌患者的预后不佳相关。从机制上看，TRMT6通过维持TRMT6-TRMT61A复合物的稳定性来提高tRNA m1A水平。靶向抑制结直肠癌TRMT6介导的tRNA m1A修饰，会损害组蛋白mRNA的翻译，从而限制组蛋白合成并阻碍细胞周期进程。
这项研究证实了RMT6介导的tRNA修饰在结直肠癌中的关键作用，为癌症治疗提供了新的靶点。
论文标题：
TRMT6-mediated tRNA m1A modification acts as a translational checkpoint of histone synthesis and facilitates colorectal cancer progression
DOI: 10.1038/s43018-025-00977-4
高效线粒体碱基编辑器问世
线粒体DNA（mtDNA）的精准编辑一直是基因治疗领域的难题，现有的A-G碱基编辑器效率较低，限制了其在研究和临床中的应用。在最新的《自然-生物技术》论文中，华东师范大学李大力团队和临港实验室陈亮团队合作，通过定向进化技术对TadA-8e碱基编辑器进行改造，开发出新型线粒体腺嘌呤碱基编辑器eTd-mtABE。该技术不仅显著提升了编辑效率，还大幅降低了脱靶效应，为线粒体疾病的机制研究和潜在治疗提供了强大工具。
研究显示，eTd-mtABE在人类细胞中的编辑效率高达87%，且DNA和RNA脱靶效应显著下降。通过使用DNA切口酶，单链选择性A-G编辑效率比传统线粒体腺嘌呤碱基编辑器平均提高了2.2倍。在大鼠细胞中，eTd-mtABE的编辑效率更是比传统方法提升了145倍。研究人员还通过胚胎注射，成功构建了携带特定突变的感音神经性耳聋大鼠模型，验证了该技术的实用性。
这一突破性进展为线粒体相关疾病的基础研究和转化医学提供了高效、精准的基因编辑工具，未来有望推动遗传病治疗策略的开发。
论文标题：
Efficient mitochondrial A-to-G base editors for the generation of mitochondrial disease models
DOI: 10.1038/s41587-025-02685-x
值得一提的是，在《自然-生物技术》同时刊登的另一项研究中，上述团队通过向大鼠胚胎注射eTd-mtABE，成功在出生前诱导出Leigh综合征（一种线粒体DNA突变导致的遗传性疾病）大鼠模型。更关键的是，团队进一步设计出可逆转突变的C-T编辑器，注射后实现了53%的野生型线粒体DNA恢复，模型动物的病理特征明显改善。该研究在同一系统中实现mtDNA突变的高效诱导与修正，为遗传性线粒体疾病的机制研究和疗法开发提供了全新工具。
论文标题：
A mitochondrial disease model is generated and corrected using engineered base editors in rat zygotes
DOI: 10.1038/s41587-025-02684-y
LDHB：提升肿瘤免疫的新靶点
肿瘤微环境中CD8+ T细胞的耗竭是免疫治疗失效的关键因素。尽管已知二硫化物异常积累会引发癌细胞死亡，但其对肿瘤浸润T细胞的影响尚不明确。《自然-细胞生物学》研究揭示，CD8+ T细胞通过SLC7A11摄取胱氨酸后，会诱导二硫死亡（disulfidptosis）并导致耗竭。乳酸脱氢酶B（LDHB）通过与葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）结合，抑制其活性，进而引发二硫化物应激。实验证实，敲除T细胞中的LDHB可阻止二硫死亡，显著提升抗肿瘤免疫力。
进一步机制研究表明，STAT3蛋白通过调控LDHB表达，限制G6PD活性，从而介导耗竭性T细胞的二硫死亡。该研究区分了二硫死亡与铁死亡在T细胞耗竭中的不同作用，更为靶向LDHB的癌症免疫治疗策略提供了理论依据。
论文标题：
Lactate dehydrogenase B facilitates disulfidptosis and exhaustion of tumour-infiltrating CD8+ T cells
DOI: 10.1038/s41556-025-01673-2
疱疹病毒激活核内cGAS新机制
cGAS-STING通路是抗病毒免疫的关键防线，但病毒进入细胞核后如何被cGAS识别一直是个谜。最新研究发现，疱疹病毒蛋白通过干扰着丝粒DNA，意外激活了核内cGAS，揭示了着丝粒在非分裂期细胞的免疫调控功能。cGAS-STING通路是抗病毒免疫的关键防线。当病毒入侵细胞时，细胞质中的cGAS蛋白能检测病毒DNA并启动免疫反应。然而，大多数DNA病毒会将遗传物质隐藏在细胞核内，而核内染色质通常会抑制cGAS的活性。因此，病毒进入细胞核后如何被cGAS识别一直是个谜。一项发表于《细胞》的最新研究给出了答案。科研团队发现，单纯疱疹病毒1型（HSV-1）等疱疹病毒蛋白能通过干扰cGAS富集的着丝粒区域来激活核内cGAS。具体而言，HSV-1的泛素连接酶ICP0蛋白通过降解着丝粒蛋白，在单核细胞中通过跨损伤DNA合成（TLS）途径促进着丝粒DNA扩增，从而意外激活了cGAS。有趣的是，HSV-1还表达UL36USP蛋白来抑制TLS，形成免疫逃逸策略。研究者将这一现象命名为"病毒诱导的着丝粒DNA扩增与识别"（VICAR）机制。该发现揭示了着丝粒在非有丝分裂过程中的免疫激活功能，为理解病毒与宿主免疫系统的博弈提供了新视角。
论文标题：
Centromeric DNA amplification triggered by viral proteins activates nuclear cGAS
DOI: 10.1016/j.cell.2025.05.008
